白细胞介素家族简介

白细胞介素家族简介

白细胞介素（interleuki，简称为IL），简称白介素。最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，由此得名。是在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。功能关系免疫反应的表达和调节，这种调节由来源于淋巴细胞或巨噬细胞等的许多因子参与。来源于淋巴细胞的有淋巴细胞活素，来源于巨噬细胞的总称为monokine，其中的各个因子的生物活性各有不同（例如巨噬细胞活化，促进T细胞繁殖等），因子自身的物理化学性质多不清楚。

目前发现了29个白细胞介素（后为35个），分别命名为IL-1——IL29。功能复杂，成网络，复杂重叠。

（一）IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子)：IL-1的产生细胞主要由巨噬细胞产生；正常情况下只有皮肤、汗液和尿液中含有一定量的IL-1，绝大多数细胞在受到外来抗原或丝裂原刺激后才能合成和分泌IL-1。IL-1分子IL-1有两种不同的分子形式，一种称IL-1α，由159个氨基酸组成；另一种称为IL-1β，由153个氨基酸组成。

生物学功能

1.局部作用局部低浓度的IL-1主要发挥免疫调节作用。①与抗原协同作用，可使cd4+T细胞活化，IL-2r表达；②促进B细胞生长和分化，可使脾细胞的溶血空斑数（pfc）增加100倍，这说明IL-1也促进抗体的形成；③促进单核－巨噬细胞等apc的抗原递呈能力；④与IL-2或干扰素协同可以增强nk细胞活性；⑤吸引中性粒细胞，引起炎症介质释放；⑥可刺激多种不同的间质细胞释放蛋白分解酶并产生一些效应；例如类风湿关节炎的滑膜病变（胶原破坏、骨质重吸收等）就是由于关节囊内mφ受刺激后活化并分泌IL-1，使局部组织间质细胞分泌大量的前列腺素和胶原酶，分解坏滑膜所致；⑦IL-1对软骨细胞、成纤维细胞和骨代谢也均有一定影响。

2.IL-1虽未广泛用于人体研究，但其对免疫系统的特殊作用使它在临床应用方面具有诱人的前景。另外，由于IL-1也参与机体的多种病理过程，所以研究IL-1抑制物可能也具有实际意义。现已克隆出IL-1受体拮抗剂（IL-1 receptorantagonist，IL-1ra），该物质可在体内外封闭IL-1的活性，是一种较理想的IL-1封闭因子。

（二）IL-2 (又称T细胞生长因子,TCGF)：IL-2的产生细胞IL-2主要由T细胞由受抗原或丝裂原刺激后合成。

生物学功能

（1）刺激T细胞生长各种刺激物活化的T细胞一般不能在体外培养中长期存活，加入IL-2则能使其长期持续增殖，因此IL-2曾被命名为T细胞生长因子（tcellgrowthfactor，tcgf）。静止的T细胞表面不表达IL-2r，对IL-2没有反应；受丝裂原或其它刺激活化后T细胞才能表达IL-2r，成为IL-2的靶细胞；而IL-2又可诱导靶细胞增加IL-2r的表达。在活体内，IL-2对cd4+t细胞的作用是通过自分泌途径实现的，因为活化的cd4+t细胞能够产生大量的IL-2；而cd8+T细胞则通过旁分泌途径来维持细胞的生长。IL-2r在T细胞上的表达是一过性的，一般在活化后2～3天达到高峰，6～10天左右消失。随着IL-2r的消失，T细胞即失去对IL-2的反应能力。因此若要维持正常T细胞在体外长期生长，必须不断地用丝裂原或其它刺激物去刺激T细胞，以维持IL-2r的表达。

（2）诱导细胞毒作用：①接受了预刺激信号的cd8+T细胞可以受IL-2的作用活化为ctl，发挥细胞毒作用；在一定条件下，cd4+T细胞也可受IL-2的诱导而具有杀伤作用。②nk细胞是一种在正常情况下表达IL-2r的淋巴样细胞，因此始终对IL-2保持反应性。然而静止的nk细胞上只表达IL-2r的β链和γ链，对IL-2的亲和力低，只能对高浓度的IL-2发生反应。一旦nk细胞活化，就表达IL-2r的α链，成为高亲和力的受体；大剂量的IL-2诱导的lak活性主要nk细胞。③使T细胞作nk细胞产生ifnγ、tnfβ和tgfβ等因子，促进非特异性细胞毒素；还可诱导产生某些b细胞生长因子以及造血生长因子等，从而发挥相应的生物学作用。

（3）对b细胞的作用IL-2对b细胞的生长及分化均有一定的促进作用。活化的或恶变的B细胞表面表达高亲和力IL-2r，但是密度较低；较高密度的IL-2可诱导B细胞生长繁殖，促进抗体分泌，并诱使B细胞由分泌igm向着分泌igg2转换。

（4）对巨噬细胞的作用人类单核－巨噬细胞表面在正常时有少量IL-2rβ链的表达，但是受到IL-2、ifnγ或其它活化因子作用后，可表达高亲和力IL-2r。单核－巨噬细胞受到IL-2的持续作用后，其抗原递呈能力、杀菌力、细胞毒性均明显增强，分泌某些细胞因子的能力也得到加强。

IL-2的应用研究

由于IL-2能诱导和增强细胞毒活性，目前应用IL-2治疗某些疾病、特别是对肿瘤治疗的研究得到了广泛开展，单独使用IL-2或与lak细胞等（详见第四章）联合使用治疗肿瘤取得了一定的疗效；还有望用于病毒感染、免疫缺陷病及自身免疫病的治疗。

但IL-2的副作用也日益引起人们的注意：IL-2可引起发热、呕吐等一般症状，还可导致水盐代谢紊乱和肾、肝、心、肺等功能异常；最常见、最严重的是毛细血管渗漏综合征，使患者不得不中止治疗。IL-2的副作用常与IL-2的剂量及用药时间呈相关，停止用药后症状多迅速减轻或消失。IL-2引起副作用的机制是多方面的，但主要是间接性的，即IL-2诱导产生的某些因子或杀伤性细胞起着重要作用；现已知lak细胞可通过溶解血管内组织而导致多种副作用。给予适当药物（如吲哚美辛、对乙酰基氨酚等）、采取联合用药、改进给药方式（如少量多次短时间输注）和给药途径（如改全身用药为肿瘤局部用药）等将有效地减轻不良反应。

（三）IL-3（多能集落刺激因子，multi-csf）:主要由活化的cd4+T细胞产生。其主要作用为促进骨髓中多能造血干细胞的定向分化与增殖，产生各种类型的血细胞。此外IL-3还可调节多种成熟细胞的生长、分化及相关的基因表达，如c-myc、IL-2rα基因等。IL-3分子量约为15kd，其化学本质为糖蛋白。人类的IL-3基因位于第5号染色体长臂区，1987年人IL-3克隆成功，并产生重组IL-3。由于IL-3对早期阶段造血细胞的作用较广，可望用于放疗或化疗后患者的骨髓重键。

（四） IL-4（B细胞刺激因子）：由抗原或丝裂原刺激的cd4+T细胞、嗜碱性粒细胞及活化的肥大细胞产生。

生物学功能

①促使抗原或丝裂原活化的B细胞分裂增殖，但其作用远弱于IL-2；然而IL-4能促使静止的B细胞表达mhcⅱ类分子，增强B细胞的抗原递呈能力，因此曾称为B细胞刺激因子。IL-4是ig重链基因类转换的主要调节因子，能促使B细胞表达和分泌ige。此外，IL-4还能诱导B细胞表达低亲和力fc受体。②象IL-2一样，IL-4也是cd4+t细胞的自分泌性生长因子；此外，IL-4还能促进tc细胞的活性。③IL-4不能刺激巨噬细胞增殖，但可增强巨噬细胞的功能；巨噬细胞受刺激后ⅱ类抗原和fcγr的表达量均明显增加；同时巨噬细胞递呈抗原的能力及对肿瘤细胞的细胞毒素作用也显著增强。④IL-4与IL-3协同可维持和促进肥大细胞的增殖，在某些起敏反应性疾病发生中具有一定的意义；可与csf协同作用，促进骨髓造血前体细胞的增殖，诱导髓样细胞定向分化；诱导内皮细胞表达血管细胞粘附分子-1（vcam-1），对淋巴细胞的迁移具有一定意义。

（五）IL-6(B细胞刺激因子2，bsf-2）：可由多种细胞合成，包括活化的T细胞和B细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞以及成纤维细胞等。

生物学功能

IL-6作用的靶细胞很多，包括巨噬细胞、肝细胞、静止的T细胞、活化的B细胞和浆细胞等；其生物效应也十分复杂，26kd蛋白、B细胞分化因子（bcdf）、肝细胞刺激因子（hsf）等。①促进t细胞表面IL-2r的表达，增强IL-1和tnf对TH细胞的致有丝分裂作用。②作为肝细胞刺激因子，在感染或外伤引起的急性炎症反应中诱导急性期反应中诱导急性期反应蛋白的合成，其中以淀粉状蛋白a和c-反应蛋白增加尤为明显。③促进B细胞增殖、分化并产生抗体；多发性骨髓瘤的恶变b细胞既能产生IL-6，又能对IL-6发生应答，提示IL-6可能作为这些细胞的自分泌性生长因子。④IL-6还能有效地促进tnf和IL-1诱导的恶病质；促进糖皮质激素合成；刺激破骨细胞活性和角质细胞生长；还能促进骨髓造血的功能。IL-6不能刺激相应细胞分泌其它细胞因子，在生理浓度下对免疫细胞的自分泌作用亦比较弱，提示其主要免疫学功能是加强其它细胞因子的效果。

（六）IL-10（细胞因子合成抑制因子，csif）：主要由Th2细胞和单核巨噬细胞产生，也可由角质细胞及活化的B细胞产生。

生物学功能

能够抑制活化的T细胞产生细胞因子，特别是抑制TH1细胞产生IL-2、ifnγ和lt等细胞因子，从而抑制细胞免疫应答。IL-10可降低单核－巨噬细胞表面mhc II类分子的表达水平，损害了apc的抗原递呈能力，实际上这可能是其抑制细胞介导免疫的原因。此外，IL-10还能抑制nk细胞活性，干扰nk细胞和巨噬细胞产生细胞因子；但可刺激B细胞分化增殖，促进抗体生成。

（七）IL-12（nk细胞刺激因子，nksf）：主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。

生物学功能

IL-12可刺激活化型T细胞增殖，促进TH0细胞细胞向TH1细胞分化；诱导ctl和nk细胞的细胞毒活性并促进其分泌ifnγ、tnfα、gmcsf等细胞因子；促进nk细胞和IL-2rα、tnf受体及cd56分子的表达，增强对肿瘤细胞的adcc效应。由于IL-12在抗肿瘤免疫及抗感染免疫中的重要作用，人们对其临床应用寄予厚望；特别是IL-12可协同IL-2促进ctl和lak细胞的产生表明，IL-12与IL-2联用可望构成一种更有效的肿瘤免疫治疗方法。