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肿瘤相关——细胞凋亡信号通路
人阅读 发布时间：2024-02-21 10:43
细胞凋亡是细胞内能量依赖的死亡程序活化而致的细胞自杀，是由基因控制的细胞自主有序的主动死亡过程。正常情况下，细胞凋亡对机体是一种保护作用，是为了更好地适应生存环境而主动采取的一种死亡过程。长期以来，细胞凋亡被认为是一个积极的生命过程，往往被视为癌症预防和治疗的研究热点。毫无疑问，细胞凋亡是一个有益的过程，但它也会产生一些负面影响，甚至可能促进癌症的发展。细胞凋亡的发生在整个细胞凋亡过程中，caspase家族即半胱天冬蛋白酶起着必不可少的作用，我们称之为凋亡蛋白酶，细胞凋亡的过程实际上是caspase不可逆的有限水解底物的级联放大反应过程。Caspase家族主要分为两类，一类为凋亡启动因子（caspase2、8、9、10），一类为凋亡效应因子（caspase3、6、7），这两类因子引发细胞凋亡。Caspase 家族中还有一部分是炎症蛋白酶（caspase1、4、5），其活化后会激活一系列的细胞因子，从而使机体产生一系列的免疫反应，引发炎症。由此可见，在细胞凋亡过程中，caspase活性的启动很关键，虽然caspase分子各异，但活化过程却相似；首先，在caspase前体的N-端前肽和大亚基之间的特定位点被水解去除N-端前肽，然后蛋白酶再在大小亚基之间切割释放大小亚基，进而形成有活性的四聚体。
死亡受体通路死亡受体（DR）包括多种分子，均属肿瘤坏死因子受体TNFR基因超家族。目前已知的死亡受体有5种，TNFR-1、Fas（CD95）、DR3、TRAIL-R1（DR4）和TRAIL-R2（DR5）。1. Fas/FasL和TRAILR/TRAIL途径作为肿瘤坏死因子TNF家族促凋亡成员，FasL和TRAIL分别与死亡受体Fas（CD95）、TRAIL-R1（DR4）或TRAIL-R2（DR5）结合，形成死亡诱导信号复合体（DISC），DISC包含接头分子FADD和Caspase-8酶原，Caspase-8酶原自我剪切形成活性Caspase-8，启动下游的Caspase级联反应。其次，活化的Caspase-8能够切割Bcl-2家族促凋亡蛋白Bid，产生的带羧基片段tBid可以转移到线粒体，与线粒体膜结合引起线粒体释放Cyt C等促凋亡物质，引发凋亡反应。2. TNFR1/TNF途径在TNFR-1介导的凋亡通路中，三聚化的TNFR-1募集接头蛋白TRADD，TRADD通过自身的DD可汇聚FADD、RIP和TRAF-2。这里分2条通路：（1）当结合的是FADD，便导致Caspase-8前体寡聚化，引发Caspase级联反应和凋亡；（2）当结合的是RIP，便激活TRAF-2，形成TRADD-RIP-TRAF-2复合物，通过磷酸化进一步激活NF-κB诱导激酶（NIK），NIK活化IκB激酶（IKK），IKK磷酸化IκB，导致NF-κB的降解和释放，NF-κB转位至细胞核发挥激活转录的作用，主要激活一些抗凋亡基因如c-IAP1等的转录，继而通过抑制caspase-8的活化等途径发挥抗凋亡作用。因此，TNFR可能参与凋亡和抗凋亡两种截然相反的信号途径。TNFR通路活化后，细胞的发展方向取决于双方的信号水平强弱等因素。
不同的外界因素启动凋亡的方式不同，所引起的信号途径也不一样，细胞凋亡主要有两条通路：膜受体通路和线粒体通路。细胞接受外源性信号刺激后，通过激活细胞膜表面的死亡受体，经肿瘤坏死因子（TNF）或者FAS（一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员）系统启动caspase的级联活化，细胞发生凋亡；另外，某些DNA损伤或细胞内应急信号的出现，会通过胞浆中的促凋亡蛋白（Bax 和Bid等），将凋亡信号传递至线粒体，造成线粒体损伤并诱导其激发线粒体通透性转变（MPT），释放细胞色素C（Cyt C），从而引发细胞凋亡。
细胞凋亡通路
介导凋亡的信号通路主要可分为3大类，分别是线粒体通路（或内在通路intrinsic pathway）、死亡受体通路（或外在通路extrinsic pathway）以及内质网通路。各通路间相互作用、互相联系，共同调节凋亡过程。
线粒体通路1.Cyt C途径线粒体是细胞凋亡的调控中心，Cyt C作为关键性分子，是胞核基因编码的蛋白质，其释放介导的凋亡途径与Bcl-2家族成员的调节控制有关。受到凋亡刺激后（如：DNA的损伤、生长因子缺乏等），引起Bax/Bak形成低聚物复合体，插入到线粒体外膜孔隙，导致线粒体渗透压改变，跨膜电位丢失，促使Cyt C从线粒体释放到细胞质，并与细胞凋亡激活因子1（Apaf-1）结合形成凋亡复合体，活化Caspase-9前体，进而激活Caspase-3和Caspase-7，引发Caspase级联反应，从而诱发细胞凋亡。期间，Smac、Omi和ARTS等其他促凋亡蛋白抑制IAPs，共同促进凋亡反应。2. PTP通道蛋白质酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）镶嵌在线粒体内膜和外膜之间，介导形成线粒体通透性转换孔（Mitochondrial Permeability Transition Pore，MPTP），可以无选择性地允许≤1.5 kD分子通过，当线粒体基质内处于高渗透压时，通道开放引起凋亡。从远志的根中，分离PTP，作用于人卵巢癌OVCAR-3细胞，实验表明PTP能够介导线粒体通路，引发凋亡反应。
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